2022年1月6日，呼声已久的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》在国家药监局药审中心（CDE）正式发布。

官方通告显示，为促进罕见疾病药物研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》（下称《指导原则》）。文件自发布之日起施行。

两个月前，2021年10月11日，国家药监局药审中心就《指导原则》公开征求意见。和业内此前期盼的「罕见病」相关指导原则不同的是，官方文件中强调的是「罕见疾病」。

一字之差的意义何在？

「在《指导原则》征求意见的过程中，曾有专家建议应当将文件适用范围确定为国家多个部委联合发布的《第一批罕见病目录》及其后续更新后所认定的罕见病。」南方医科大学卫生与健康管理研究院特聘研究员弓孟春向健康界介绍，最终的《征求意见》定稿使用了「罕见疾病」的描述，并沿用至此次《指导原则》正式文件。

对此，和《征求意见稿》共同发布的《<罕见疾病药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）>起草说明》对此解释：目前在中国尚无明确的罕见病定义，虽已发布了《罕见病目录》，但尚不能涵盖所有发病率极低的疾病。为指导发病率极低的一类疾病的药物研发，而非仅限定于《罕见病目录》中的疾病，本指导原则中，采用了「罕见疾病」的描述，以避免与《罕见病目录》中「罕见病」的概念发生混淆。

弓孟春认为，这样的安排体现监管部门的明晰立场，「这是一份非常专业的、纯粹的技术指导文件，是给临床研究的专家、执行者及统计专家看的。」他强调，从完成技术指导的使命看，《指导原则》是一份专业的、操作性很强的文件，对罕见病药物研发及临床研究等相关行业将会有显著的促进作用。

政策明确，罕见病药物研发进入快车道

由于罕见病定义不明确、基础研究不足、单病种患者数量少且50%在儿童期发病，导致新药研发面临诸多挑战。

与此同时，罕见病患者群体，有巨大的「未满足的需求」。根据美国食品药品监督管理局的统计，全球已知的7000多种罕见病中，仅有不到10%有已批准的治疗药物或方案。

在政策鼓励和需求未满足的条件下，全球已有越来越多的企业投入罕见病药物研发。国家药监局药审中心副主任周思源在第六届中国医药创新与投资大会上曾介绍，2018年至2021年，美国食品药品监督管理局批准了553款新药，58%是用于治疗罕见病，但中国药物创新目前仍集中在肿瘤等少数治疗领域。

近年来，中国罕见病注册审批、基础研究、诊疗、保障等领域政策框架日趋完善。

但在药物研发侧，罕见病领域一直没有官方披露的研发规则和指导规范。国家药监局药审中心曾在2017年发布《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》及2018年发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》。

罕见病药物研发的特殊性，导致以上《指导原则》均不能完全适用。

企业受困于罕见病药物研发规范尚不清晰，从而影响药品研发进程。

而此次《指导原则》认为，罕见疾病药物的临床研发，除了应遵循一般药物的研发规律以外，更应密切结合其疾病特点，在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据，获得满足获益与风险的评估的科学证据，支持监管决策。

图片 | 图虫创意

患者极少罕见疾病药物临床研发的数据之难

罕见疾病发病率/患病率极低，且疾病类型繁多，表型复杂，临床表现多样化。这为新药临床研发的试验设计和有效性评估带来很大挑战。

弓孟春介绍，尽管上述问题在行业共识、专家研讨中屡被提及，但一直缺乏监管方面的官方表述。此次国家药监局药审中心对这些内容以技术指导原则的形式进行表述，并给出相应的解决策略，将使得药物研发企业在实际操作中有章可循，提升研发效率。

此次《指导原则》中，明确提出：

「在某些情况下，由于罕见疾病受试者有限，有时很难开展独立的概念验证研究，因此鼓励将关键研究分阶段开展，在第一阶段入组小样本量受试者，作为概念验证，并以此阶段结果为基础，对后续试验阶段进行调整，最终将第一阶段和后续研究阶段中，接受推荐剂量治疗的患者整体的有效性，作为支持上市的关键疗效数据。」

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