迄今为止,终末期器官功能衰竭基本采用器官移植的方式,移植后预防急性排斥反应的主要策略是使用他克莫司、环孢素和霉酚酸等免疫抑制剂[1]。由于我国人口众多,患者数量庞大,器官移植供需缺口巨大,供需比例达到1∶30。器官移植过程中最关键的环节就是在手术前后使用免疫抑制剂,抑制人体对外来器官的排斥反应,大部分器官移植患者需要终生使用免疫抑制剂药物。据统计,2017年国内样本医院免疫抑制剂销售额达到30.6亿元(糖皮质激素除外),5年复合增长率10.21%,市场前景相当可观。免疫抑制剂分为4类:第1类为糖皮质激素、硫唑嘌呤以及抗淋巴球蛋白等;第2类有环孢素和他克莫司;第3类以霉酚酸酯(MMF)和雷帕霉素为代表;第4类为最新的免疫抑制剂,如FTY720、抗IL-2受体单克隆抗体和诱导性免疫抑制剂等。新型免疫抑制剂药物与常规免疫抑制治疗相比,能持续降低短期(1年)急性排斥反应的发生率。

酶酚酸酯是免疫移植家族中第三代的重要产品。霉酚酸酯成药为吗替麦考酚酯,由罗氏(Roche)开发,于1995年首次FDA批准,之后于1996年获EMA批准,1999年获日本PMDA,由罗氏在美国和欧洲上市销售,由中外制药在日本上市销售,商品名为CellCept?。最初作为抗生素应用于医药领域,直到20世纪80年代,Allsion和Nelson在寻找高选择性、低毒性免疫抑制剂时发现了其免疫抑制作用,开始用于预防肾移植急性排异反应,并在后期临床应用中取得较好效果。2017年统计数据表明:其在国内同机制药物中占比为29.9%,仅次于他克莫司[2-3]。目前,霉酚酸酯中国专利最早预估失效期在2013年4月2日,国内NMPA批准的原料药和制剂厂家大于40家,2019年的全球销售达到6.7亿美元,美国市场占据销售额最大,中国市场占据第二,市场竞争激烈。以霉酚酸酯为基础的免疫抑制疗法具有毒性低、急性和慢性排斥反应少等优点,有利于提高患者生存率,它的临床适应症格局比较广泛,用于自身免疫性疾病、并发症引起的肾炎、皮肤和结缔组织病等多种疾病的治疗。因此,笔者综述霉酚酸酯的药代动力学和近年来的临床应用情况,为霉酚酸酯的深入开发与合理利用提供依据。

1 霉酚酸酯的药代动力学研究

霉酚酸酯口服后,经胃肠道吸收,在上消化道被水解为活性代谢物霉酚酸MPA,霉酚酸可选择性抑制T和B淋巴细胞的合成进而抑制增殖,霉酚酸酯抗排异免疫效果与霉酚酸血药浓度密切相关。霉酚酸酯服药1～2 h左右达到霉酚酸血药峰值,生物利用度在80.7%～94%,6～12 h出现第2个血药峰值。游离的MPA才有药理活性,MPA主要通过UTG在肝脏和肾脏代谢为葡萄糖醛酸化物(MPAG)而失去活性。大部分MPAG和MPA竞争性结合白蛋白,从而影响MPA的免疫效应和不良反应[4]。霉酚酸酯结构式为

霉酚酸酯在不同的个体可能表现出不同的药代动力,相同剂量给药情况下血药浓度可能相差10倍[5-7]。种族、性别、年龄、肝肾功能、合用药物及基因多态性是影响其药代动力的主要因素[8]。

1.1 种 族

研究显示:黑种人与白种人相比,黑种人对霉酚酸具有较快的清除率。为了获得与白种人相同的治疗效果,通常需要增加35%～40%的用药剂量。中国汉族患者服用霉酚酸酯后的药时曲线与白种人群的曲线特点基本相符,但汉族患者仅有42.9%的药时曲线呈现双峰现象,这与文献报道的近乎100%的双峰曲线存在明显差异[9-11]。

1.2 性别与年龄

在中国肾移植患者中,霉酚酸酯体内代谢存在性别差异,服用同等剂量的霉酚酸酯后,女性体内霉酚酸代谢比男性慢,血药浓度比男性高[12]。另外,女性体内药物代谢与年龄相关,可能是女性体内雌激素水平不同所导致,因此,临床上针对女性患者的用药剂量需考虑到雌激素水平对血药浓度的影响[13-14]。年龄也是影响霉酚酸酯药代动力学的因素之一,儿童、成人及老人存在较大的差异,儿童按成人常规剂量折算后给药,移植早期约60%患儿表现出较低的生物利用度[15]。老年移植患者的药代动力学特性与成人也表现出较大差异,相同剂量给药后,老年组药物生物利用度明显低于成人组。另外,有20.8%的老年患者服药后2～4 h会出现双峰现象[16]。

1.3 肝肾功能

肝功能损伤会降低霉酚酸的血药浓度,增加酚化葡萄糖苷酸的清除率。肝移植患者服药前后霉酚酸血药浓度变化和T淋巴细胞增殖率的变化呈显著负相关,服药后随霉酚酸血药浓度上升,T淋巴细胞增殖率显著下降,一般低于30%[17]。

肾功能损伤会降低酚化葡萄糖苷酸的清除率,引起酚化葡萄糖苷酸浓度上升[18-19]。

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